Da poco è rientrata da Atlanta, dove è intervenuta alla annuale conferenza della ASH, la American Society of Hematology. La nostra Alunna Martina Sarchi, impegnata in un dottorato di ricerca in Medicina fra Pavia e gli Stati Uniti, sta studiando i meccanismi molecolari che determinano l’evoluzione clinica di una classe di tumori ematologici: le sindromi mielodisplastiche con mutazione del gene SF3B1. Il suo progetto, condotto sotto la guida dei proff. Luca Malcovati (Università di Pavia) e Sergei Doulatov (University of Washington), ha consentito dapprima di identificare concomitanti alterazioni genetiche associate a cattiva prognosi, quindi di sviluppare modelli cellulari per valutarne le implicazioni biologiche e identificare possibili target terapeutici.
“Il lavoro procede bene anche perché mi trovo in un ambiente sempre stimolante, dove sto imparando varie tecniche che di certo potranno davvero essermi in futuro”, spiega a Ghilieri.it la dott. Sarchi, subito dopo aver ricevuto dalla ASH un abstract achievement award a margine della presentazione del proprio intervento. “Tra le neoplasie ematologiche, le sindromi mielodisplastiche con mutazione del gene SF3B1 sono state recentemente proposte come nuova entità diagnostica caratterizzata da buona prognosi. In questo gruppo di neoplasie, soltanto uno spettro molto limitato di concomitanti alterazioni genetiche è stato associato con un aumentato rischio di trasformazione leucemica e ridotta sopravvivenza; i meccanismi molecolari responsabili di questa progressione sono ancora ampiamente sconosciuti”.
Il progetto illustrato ad Atlanta si è basato su una fondamentale attività clinica svolta a Pavia, in particolare analizzando i dati relativi a una coorte di pazienti valutati presso la Divisione di Ematologia dell’Università di Pavia / IRCCS Fondazione Policlinico S. Matteo. “L’analisi dei geni co-mutati con SF3B1 su questi casi ci ha aiutati a comprendere meglio le traiettorie evolutive delle sindromi mielodisplastiche con questa mutazione di gene”, conferma. “Abbiamo identificato alcune alterazioni dei geni RUNX1 o STAG2 come lesioni ad alto rischio nell’ambito delle sindromi mielodisplastiche con mutazione del gene SF3B1, significativamente associate con un fenotipo clinico altamente aggressivo”.
“Il passaggio successivo è consistito nella caratterizzazione funzionale dell’interazione fra le mutazioni del gene SF3B1 e le lesioni di RUNX1 o STAG2, definite ad alto rischio. Per questo mi sono recata da Pavia alla University of Washington, dove il team del prof. Doulatov ha sviluppato un innovativo modello cellulare, che consente l’espansione in vitro di cellule progenitrici ematopoietiche derivate da pazienti con sindromi mielodisplastiche con mutazioni del gene SF3B1. Applicando a questo modello delle tecniche di editing genetico, abbiamo introdotto le aggiuntive mutazioni ad alto rischio, riproducendo in vitro la progressione clonale dei pazienti della nostra coorte”, continua. “L’alterazione nella differenziazione dei progenitori ematopoietici con accumulo di cellule immature è infatti un elemento fondamentale della trasformazione leucemica”.
“Infine, abbiamo valutato in vitro l’impatto delle alterazioni di RUNX1 o STAG2 sulla maturazione dei progenitori con mutazioni di SF3B1, identificando profonde alterazioni in questo processo. Non solo: a queste alterazioni abbiamo notato che si associano significativi cambiamenti nei profili di espressione genica a carico dei pathways coinvolti nell’attivazione della risposta immunitaria e processi infiammatori”, conclude.
La ricerca della dott. Sarchi e dei proff. Malcovati e Doulatov non si conclude qui. Al momento, il progetto si sta concentrando sull’identificazione dei meccanismi attraverso cui queste alterazioni nell’espressione genica contribuiscono all’alterato differenziamento cellulare; ciò consentirà di individuare potenziali target terapeutici nei genotipi ad alto rischio.
Una breve lezione divulgativa della dott. Sarchi – ghisleriana dal 2012 e al momento borsista del Collegio Ca’ della Paglia, che la Fondazione Ghislieri riserva a giovani ricercatori meritevoli – riguardo all’eterogeneità tumorale e ai meccanismi di progressione è disponibile, in Italiano, sul nostro canale YouTube.
